Op naar een conservatieve revolutie
West-Zeeuws-Vlaanderen is door de Tachtigjarige Oorlog aanzienlijk veranderd. De oorlog had vele oorzaken. De wellicht belangrijkste was het verschil in opvatting tussen belangrijke delen van de traditionele Zuid- en Noord-Nederlandse bestuurselite en in hun kielzog de gewestelijke en stedelijke besturen enerzijds en hun heer en de zijnen anderzijds over de inrichting en ontwikkeling van de Nederlandse maatschappij. De eersten waren onwillig om hun in de eeuwen daarvoor verkregen rechten op te geven. Zij wilden zich niet schikken naar de wens van Filips II, die streefde naar een geconcentreerder, moderner, meer gecentraliseerd en daarmee efficiënter bestuur. Er waren meer conflictpunten, zoals de godsdienst. De Spaanse koning was een groot voorstander van een katholieke eenheidsstaat, hetgeen leidde tot ruwe vervolgingen van de aanhangers van de reformatie.

Radicalisering
Aanvankelijk was het openlijke verzet tegen de koning beperkt: het had een vragend karakter, slechts een kleine groep edelen nam het initiatief en het verzoek tot beleidswijziging had betrekking op slechts enkele onderwerpen. Onder invloed van de slechte economische situatie, hoge voedselprijzen en het radicale nee van Filips kreeg het verzet een eigen dynamiek, verspreidde, verenigde en verhardde zich. Filips’ tegenreactie in 1566 was de aanstelling van een oude rot,  Alva. Het conflict veranderde daardoor in een gewapende opstand die gebroken of gewonnen moest worden. Een van de eerste gevechten vond in 1567 net buiten Zeeuws-Vlaanderen plaats, bij Oosterweel boven Antwerpen, waar een groep van 500 beeldenstormers kansloos door de Spanjaarden in de pan werden gehakt.

De eerste oorlogsjaren in West-Zeeuws-Vlaanderen
De eerste jaren van de oorlog waren nog rustig. In 1572 koos Vlissingen de kant van de opstandelingen, die aangevoerd werden door Willem van Oranje. Vlaanderen was echter nog voor de koning en daarom staken opstandige watergeuzen vanuit Vlissingen tussen 1572 en 1576 geregeld over om Vlaamse geloofsgenoten te hulp te komen; hulp die niet zelden gepaard ging met het plunderen van West-Zeeuws-Vlaamse stadjes. Veel bewoners vluchtten daarom. In dezelfde jaren schoot de opstand onder invloed van rechtsaantasting van het Spaanse bewind en misdragingen van Spaanse soldaten ook in Vlaanderen wortel. In 1577 kwam de bruutheid van de kant van Gent, waar een militant-calvinistische stadsbestuur gevestigd was. Het bestuur probeerde – in lijn met de Gentse opstandtraditie – om met harde hand heel Vlaanderen te onderwerpen. De agressie trof ook weer West-Zeeuws-Vlaanderen en bracht protestanten aan de macht in de steden. De gewelddadigheden leidden opnieuw tot het vertrek van vele inwoners.

Ternauwernood het hoofd boven het water
De jaren tachtig werden gedomineerd door de begaafde Spaanse bevelhebber Alexander Farnese die vanuit het zuiden Vlaanderen wist te veroveren. In West-Zeeuws-Vlaanderen kregen de katholieken en koningsgezinden het opnieuw voor het zeggen, alleen Sluis bleef in handen van de opstandelingen. Toen Farnese ook hun stad bedreigde, staken de Sluizenaars in 1583 de zee- en polderdijken door, waardoor grote delen van het omringende poldergebied onder water kwamen te staan. Sluis werd in 1587 toch veroverd, maar het ontbrak de West-Zeeuws-Vlamingen aan geld, middelen en menskracht om de aangerichte schade te herstellen. Uiteindelijk degenereerde de streek in een troosteloze verzameling slikken en schorren, met verlaten ruïnes, dorpjes en stadjes. Slechts op een paar plaatsen wist de schaarse bevolking ternauwernood het hoofd boven water te houden (niet alleen letterlijk, ook figuurlijk).

Committimus
In het oosten was de situatie niet veel beter. Ook dat kwam voor het grootste gedeelte door militaire inundaties onder water te staan en verwerd tot een speelbal van de zee. En ook hier kregen de Spanjaarden het weer voor het zeggen. Slechts het midden, dat wil zeggen de eilandjes Biervliet, Terneuzen en Axel  Staats gebied. Staats wil zeggen ondergeschikt aan de opstandige Staten-Generaal in Den Haag. De drie plaatsen werden verenigd in de zogeheten Commitimus. Hulp vanuit Antwerpen hoefden ze niet te verwachten, aangezien dat in 1585 door Parma veroverd was. Steun kwam er wel vanuit het Oranjegezinde Vlissingen en Middelburg, die ook bijdroegen aan de opbouw van een protestantse kerkorganisatie. Ook prins Maurits, de nieuwe, militair-methodische stadhouder verleende hulp door in 1586 Axel te veroveren (één van zijn eerste krijgsdaden).

Het Vrije
In de periode daaropvolgend kreeg de rebellie tegen de koning een ander karakter en kreeg meer dynamiek. De opstandelingen organiseerden zich in een staat met weliswaar erg verspreide bestuurlijke bevoegdheden, maar met een sterk leger. Voor de politieke opbouw van de staat was raadspensionaris Johan van Oldenbarneveldt verantwoordelijk en voor het leger prins Maurits van Nassau. Dankzij hun beider inspanningen werd West-Zeeuws-Vlaanderen in 1604 veroverd en als het ware losgescheurd van Vlaanderen. De aanval van over land was mogelijk geworden door een gewonnen zeeslag bij Sluis door de Staatsen op de Spanjaarden in het jaar ervoor.

De streek kwam als bezet gebied onder rechtstreeks bestuur van de Staten-Generaal in Den Haag en heette daarom Westelijk Staats-Vlaanderen. Bepaalde bevoegdheden van het Brugse Vrije werden overgenomen door een daarvan afgesplitst bestuur dat opereerde vanuit Sluis en om die reden het Vrije van Sluis werd genoemd. De stadsbesturen werden geheel gedomineerd door gereformeerden (calvinisten).

Staats-Spaans
Na 1604 bleef een toestand van permanente oorlogsdreiging bestaan. De frontlinie was geen gesloten grens. Af en toe ondernamen de Spanjaarden pogingen om bijvoorbeeld Sluis, Aardenburg of IJzendijke te heroveren – zij mislukten allemaal. Om zich tegen de dreiging te beveiligen werden de belangrijkste stadjes voorzien van nieuwe wallen en poorten. Zij werden vestingen genoemd en werden voorzien van een fors garnizoen en bewoond door burgers. Tussen de vestingen legde men schansen aan, die deel uitmaakten van een keten van verdedigingswerken, linies genaamd. Schansen waren een soort minivestingen, gelegen op strategische plaatsen als kruispunten van vaarten, landwegen en dijken. Hier werd een klein garnizoen gelegerd. Een enkele schans, IJzendijke, groeide uit tot een door burgers bewoond ‘steedje’. Andersoortige, kleinere verdedigingswerken waren forten, redoutes en batterijen. Zo werd West-Zeeuws-Vlaanderen een gebied vol met militaire versterkingen. In Noord-Vlaanderen, aan de andere kant van de grens werden vergelijkbare versterkingen aangelegd. Gezamenlijk worden ze de Staats-Spaanse linies genoemd. In waarschijnlijk geen enkel gebied in Europa is de dichtheid van (bewaard gebleven  of verdwenen) militair erfgoed zo groot: alleen al in West-Zeeuws-Vlaanderen 46 verdedigingswerken.

Een nieuwe, zeer gemengde bevolking
Het westen en midden van West-Zeeuws-Vlaanderen werden in de eerste decennia van de zeventiende eeuw een opvanggebied voor protestantse geloofsvluchtelingen uit Vlaanderen. Dat waren vooral gereformeerden (calvinisten) en doopsgezinden, later in de eeuw Noord-Franse hugenoten en in de jaren dertig van de achttiende eeuw Oostenrijkse lutheranen.

Zoals gezegd werden in de versterkingen grote of kleine garnizoenen gelegerd. Samen met de nieuwkomers uit het zuiden en oosten, arbeiders en andere migranten uit Holland (vooral de Zuid-Hollandse eilanden) en Zeeland en de (meest schaarse) restanten van de oude bevolking  vormden zij een zeer gemengde nieuwe populatie van West-Zeeuws-Vlaanderen. ‘Autochtone’ West-Zeeuws-Vlamingen hebben dan ook Vlaamse, Zeeuwse, Hollandse, Franse, Duitse en zelfs Oostenrijkse voorouders.

Wapenstilstand en hervatting van de strijd
In 1609 bereikten Spaanse en Nederlandse onderhandelaars een wapenstilstandsakkoord voor twaalf jaar. Artikel 1 van de verdragstekst bevestigde de Republiek als een zelfstandig land. Volgens hetzelfde verdrag liep de grens tussen beide legers.

In deze periode werden verscheidene bedijkings- en inpolderingsprojecten uitgevoerd, onder andere de Sint-Pietersdijk tussen Sint-Kruis en Heille en polders bij Draaibrug, Oostburg en IJzendijke.

Twaalf jaar later werd een aantal van de nieuwe polders alweer opgegeven bij het verstrijken van de wapenstilstand. Verdedigingswerken werden opnieuw opgemaakt, uitgebreid of nieuw gebouwd. Uit deze tijd dateert een van de gaafst bewaard gebleven vestingen, Retranchement. De oorsprong werd gevormd twee schansen aan het Zwin. De schansen werden met elkaar verbonden door aarden wallen, waardoor een vesting ontstond waar zich allengs bewoners vestigden.

Gouden Eeuw en West-Zeeuws-Vlaanderen
In de jaren na 1621 lag de nadruk op de verdediging. West-Zeeuws-Vlaanderen blokkeerde samen met Oost-Zeeuws-Vlaanderen bij het tekenen van de vrede in 1648 als volledig militair ingericht buffergebied de toegang vanuit het vijandelijke zuiden naar de rijkste gewesten van de Republiek, Zeeland en Holland. Voor de zekerheid bleven ook de forten van Lillo en Liefkenshoek, aan weerszijden van de Schelde even ten noorden van Antwerpen, Staats bezit. De beheersing van de Schelde kon hiermee worden afgedaan als een binnenlandse beleidsonderwerp in plaats van een internationale grenskwestie.

De bezetting maakte het mogelijk om de Westerschelde te versperren en de belangrijkste Vlaamse havens (Brugge, Gent en Antwerpen) economisch niet alleen zwaar te beconcurreren, maar ook onverbiddelijk te smoren. Juist door de afwezigheid van de traditioneel sterke Vlaamse steden in het internationale handelsverkeer verschoof het economisch zwaartepunt opnieuw, dit keer naar de veilige, dichtbevolkte Hollandse en Zeeuwse steden. Hun snelle opkomst en ongekende bloei is dus in niet onbelangrijke mate te danken aan de beheersing van het buffergebied West-Zeeuws-Vlaanderen en de sluiting van de Westerschelde.

West-Zeeuws-Vlaanderen zelf heeft van deze Gouden Eeuw veel minder geprofiteerd. Integendeel, omdat haar waarde vooral militair en agrarisch was, zou men zelfs kunnen zeggen dat het er de dupe van werd.